Biología de los cardiomiocitos

Los cardiomiocitos se generan a partir de precursores celulares que se dividen y dan origen a poblaciones celulares del mismo linaje. Durante la vida fetal, estas células comienzan a diferenciarse y aparecen en su citoplasma las miofibrillas contráctiles. Estos cardiomiocitos fetales contráctiles conservan todavía la capacidad de dividirse a pesar de haberse diferenciado y en el caso de los seres humanos, esta capacidad se mantiene hasta los 3-4 primeros meses de vida posnatal (1).

En el desarrollo ontogénico del corazón, desde el nacimiento hasta la edad adulta, existe un equilibrio entre los estímulos que promueven el crecimiento de los miocitos y aquellos que conducen la muerte celular programada (apoptosis) y a la necrosis. El infarto de miocardio (IM) resulta en la muerte de cardiomiocitos seguida de necrosis, formación de cicatriz y falla funcional en la región afectada.

La muerte celular puede ocurrir por tres mecanismos: apoptosis, necrosis o su combinación. La necrosis de cardiomiocitos representa un proceso inflamatorio agudo con proliferación de vasos, infiltración de macrófagos, activación de fibroblastos y eventual formación de cicatriz. Después de la apoptosis, el proceso reparativo no involucra acumulación de colágeno y los cuerpos apoptóticos son retirados por las células vecinas sin cambio aparente en la morfología del tejido. Sin embargo, la apoptosis puede llevar a una reestructuración aguda de la pared ventricular y a la disminución de la capacidad contractil del miocardio (2). Por lo tanto, la distinción entre apoptosis y necrosis es importante para entender el impacto que la muerte celular tiene sobre el 'comportamiento mecánico del corazón y su composición estructural. El mecanismo de muerte celular en el miocardio infartado y no infartado a sido caracterizado en animales y humanos. De acuerdo a una visión convencional, la necrosis es el único o el principal mecanismo de muerte de cardiomiocitos después del infarto (3). En contraste, hay evidencia que la apoptosis precede la necrosis y constituye la forma prevalente de muerte de cardiomiocitos. Poco después del evento isquémico, la apoptosis afecta más del 80% de los cardiomiocitos y la necrosis menos de un 20% de los mismos (4). Con el tiempo los dos tipos de muerte celular se superponen, el proceso reparativo se activa y se desarrolla la cicatriz del miocardio. La muerte celular afecta no solo a los cardiomiocitos sino también a las células endoteliales y en menor grado, a los fibroblastos (5,6).

El hecho de que determinados procesos patológicos puedan provocar la muerte de cardiomiocitos y otras células, cuestiona el concepto clásico referido a la incapacidad de las células cardiacas para entrar en el ciclo celular y dividirse de forma activa.

El reconocimiento que la muerte de cardiomiocitos ocurre en forma aguda y crónica en el miocardio sobreviviente lleva una vez más a plantear el fenómeno de renovación celular. Las tasas de muerte celular por apoptosis y necrosis en el corazón de humanos de sexo masculino con cardiopatía crónica avanzada son muy altas. Se estima que en un determinado momento, 0,18% y 1,2% de los miocitos cardíacos están llevando a cabo apoptosis y necrosis, respectivamente (7). Por lo tanto, el corazón enfermo no podría continuar funcionando en ausencia de formación de nuevos elementos musculares.

La mayoría de las investigaciones cardiovasculares y el desarrollo terapéutico en los últimos 50 años se ha basado en la consideración del corazón adulto como terminalmente diferenciado. Los miocitos cardiacos a menudo han sido comparados con las neuronas por su incapacidad de regeneración y de reemplazar tejido dañado.

El incremento del número de sarcómeros (hipertrofia) es la principal, sino la única forma reconocida de crecimiento de miocitos en el corazón adulto (8). Por lo tanto, no es sorprendente que la investigación se haya concentrado principalmente en dilucidar los diferentes caminos que llevan a la hipertrofia muscular (9), mientras que la naturaleza y el mecanismo de regeneración de miocitos ha permanecido sin atención hasta recientemente (10-12).

El argumento más fuerte a favor de formación de nuevos miocitos en el corazón adulto (hiperpiasia) es el incremento observado en el número de miocitos desde el nacimiento hasta la adultez, tanto en animales como en humanos (13). Estos datos obtenidos por métodos morfométricos, son consistentes porque además de demostrar un incremento en el número de miocitos, ellos muestran que el incremento en la masa cardíaca durante el crecimiento normal no puede ser explicada solamente por hipertrofia miocárdica. Más aún, el incremento en el número de cardiomiocitos en los adultos representa una subestimación del número real formado, debido a la muerte celular que ocurre durante la maduración (13). Estos datos sugieren fuertemente que ocurre renovación miocárdica a lo largo de toda la vida y que es parte de la homeostasis cardíaca. En tal sentido, las tasas de renovación aumentan significativamente bajo una variedad de condiciones patológicas caracterizadas principalmente por un incremento en el "estrés" de la pared cardíaca (13-14).

En la década del '60 Linzbach fue el primero en observar un incremento en el número de miocitos en ventrículos izquierdos humanos hipertróficos (15). Unos años después, Rumyantsev (16) reportó que un porcentaje limitado de miocitos ventriculares adultos pueden revertir el bloqueo en la síntesis de DNA y acceder a toda las fases del ciclo celular. En los años '90, Anversa y col (14) confirmaron estas observaciones previas, extendiéndolas a todo el miocardio y proveyendo de mediciones cuantitativas sobre la frecuencia de replicación de los miocitos, utilizando una variedad de marcadores citológicos y bioquímicos como: PCNA, Ki67 y BrdU. Los datos que se han obtenido usando modelos animales sobre la tasa de muerte celular y el número total de células que configuran la masa ventricular apoyan la hipótesis de un recambio activo de miocitos cardiacos.