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Dr. Benjamín Koziner, Dr. Mauricio Kotliar, Dr. Manuel Vilanova, Dra. Julia Widakowicz
Sumario
• Introducción
• Tipo de Tratamiento
• Objetivos del Tratamiento
End point primario
End point secundario
• Selección de Pacientes
Criterios de Inclusión
Criterios de Exclusión
• Tratamiento
• Evaluación
• Evaluación inicial a la
inclusión
• Seguimiento
• Evaluación de la respuesta
• Evaluación de sobrevida
• Efectos adversos
• Detención del tratamiento
Retiro del Paciente
Desviación o no respecto al protocolo
Pérdida de contacto
• Número de Pacientes
• Consideraciones éticas
Evaluación de Helsinki
Comité de protección de personas sometidas a investigación
médica
• Referencias
Anexos
• FIGURA
1: Moléculas de reconocimiento e interacción entre
la célula Dendrítica y linfocito T
• TABLA
1: Ensayos clínicos utilizando células dendríticas
en diversos tumores.
• Evaluación
del estado general
• Clasificacion
de toxicidad según criterios del instituto nacional del cancer
(nci)
• Declaración
de Helsinki
• Información
al paciente y declaración del consentimiento informado
• Dossier de inclusión, seguimiento y sobrevida
Descripción
Las células dendríticas (CD) son
consideradas las más eficientes células presentadoras
de antígenos.
Las CD derivan de células progenitoras de la médula ósea
y circulan por el torrente sanguíneo como precursores inmaduros.
Bajo un estímulo apropiado, las CD maduran y migran a los órganos
linfáticos secundarios donde presentan antígenos a los
linfocitos T e inducen una respuesta inmune.
Las CD pueden ser generadas y manipuladas in vitro para presentar antígenos
específicos de tumor o patógenos. Una vez activadas pueden
ser reinfundidas en el paciente y actuar como vacunas celulares, constituyendo
la base de numerosos ensayos clínicos de inmunoterapia del cáncer.
Las CD de la piel fueron descriptas por Langerhans
en 1868, pero no fue sino hasta el año 1973 que Steinman y Cohn
(1) identificaron CD en bazo y nódulos linfáticos de ratón
e iniciaron una serie de experimentos que demostraron que las CD tienen
un rol fundamental en la generación de la respuesta inmune primaria
y secundaria contra antígenos específicos.
Morfológicamente, las CD se caracterizan por presentar numerosas
y delgadas prolongaciones citoplasmáticas (dendritas), particularidad
que pareciera adecuarse a su función que consiste en la captura,
procesamiento y presentación de antígenos a los linfocitos.
A diferencia de los linfocitos B, linfocitos T son incapaces de reconocer
antígenos en estado nativo. Por medio de los receptores antigénicos
(TCRs) reconocen complejos formados por fragmentos de antígenos
unidos a moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad
(CMH) clase I y II presentes en la superficie de las células
presentadoras de antígenos (CPA)
La presentación antigénica es llevada a cabo de manera
más eficiente por las células dendríticas que por
otras CPAs como las células B y los macrófagos y, probablemente,
son las únicas células con capacidad de disparar una respuesta
T primaria. Esta propiedad radica en la alta expresión de moléculas
de adhesión y moléculas coestimulatorias que proveen una
segunda señal sinérgica esencial para la inducción
de una respuesta inmune (2)
Las CD comprenden una amplia población de células que
se encuentran presentes en numerosas órganos y en sangre periférica.
De acuerdo a su ubicación recibe diferentes nombres: células
de Langenhans de la piel y células relacionadas de tejidos epiteliales
(CL), células dendríticas circulantes en sangre, células
dendríticas interdigitales (Cdi) en la áreas de células
T de ganglios linfáticos y bazo, células dendríticas
de centros germinales CD33 - CD13 (CDcg) y células dendríticas
de timo CD8+ (CDt) Si bien resta establecer la relación entre
todas estas poblaciones celulares, se ha demostrado que las LC maduran
a Cdi luego de la captura del antígeno durante su migración
por los vasos linfáticos a los ganglios (3) De acuerdo a su ubicación
tisular, el fenotipo de superficie y a su función pueden distinguirse
dos estadios celulares: inmaduro y maduro o activado.
Las CD presentes en la mayoría de los tejidos son inmaduras.
En este estadio las células se caracterizan por tener reducida
al mínimo su capacidad estimulatoria de proliferación
de linfocitos T. Están especializadas en la captura de antígenos
por fagocitosis, micropinocitosis y endocitosis mediada por receptores
y en el posterior procesamiento de los mismos. En su superficie expresan
abundantes receptores Fcg y Fce, que favorecen la captura de antígenos
complejados con anticuerpos, y otros del tipo de la lectinas como el
receptor de manosa y el DEC-205. presentan niveles relativamente bajos
de moléculas de CMH clase II en su superficie, sin embargo estas
moléculas se acumulan en grades cantidades liposomales y catepsinas
que participan en la degradación proteica y obtención
de los péptidos que se unirán a las moléculas de
CMH clase II.
Luego del contacta con el antígeno, las CD se activan durante
el curso de una reacción inflamatorio local y migran por el sistema
por el linfático o sanguíneo a los órganos linfáticos,
secundarios en donde completan su maduración. Este proceso es
acompañado por la pérdida de la capacidad de capturar
antígenos y la adquisición de la capacidad de activación
de los linfocitos T (4) Las bacterias, los lipopolisacáridos
de las paredes bacterianas y moléculas como IL-1 y TNF-a pueden
actuar como señales estimulatorias de la maduración de
las CD.
La relocalización de las células en los nódulos
linfáticos y el bazo facilita el contacto de los antígenos
con los linfocitos T que circulen por los órganos linfáticas
periféricos como linfocitos quiescentes.
Después de su activación por las CD, las células
T proliferan y cambian su conducta migratoria para poder cumplir su
función como células efectoras en el sitio de infección.
Como linfocitos T citotóxicas destruyen las propias células
infectadas del cuerpo y las células tumorales. Como linfocitos
T helper de la clase Th-1 estimulan a los macrófagos mediante
la liberación de mediadores de inflamación y, intensificando
en consecuencia la actividad de estos mediadores en el proceso de fagocitosis
para eliminar patógenos intracelulares. Como células de
la clase Th-2, apoyan la respuesta humoral activando las células
B productoras de antígenos.
Además de la señal antígeno específica dada
por la unión de la molécula de CMH-péptido presente
en las CD y el receptor antigénico (TCR) del linfocito T, para
que ocurra la activación de los linfocitos es necesaria una señal
coestimulatoria proporcionada por la interacción entre las diversas
moléculas presentes en la superficie de ambas células
(fig. 1) Como resultado de estas interacciones las CD secretan IL-12.
Es la particular capacidad de las CD de activar las linfocitos T la
que las convierte en el blanco de todos los estudios para su potencial
aplicación en inmunoterapia. Las CD pueden ser obtenidas y manipuladas
in vitro para presentar antígenos específicos de tumor
o de patógenos. Una vez activadas pueden ser reinfundidas en
el paciente y actuar como vacunas celulares cuyo objetivo es inducir
al sistema inmune a eliminar dichos agentes extraños.
Generación de CD humanas in vitro
Una de las dificultades para el uso clínico
de las CD radica en la obtención de cantidades suficientes de
células debido a que en la sangre representan solo el 0,1% de
los leucocitos y a que en el estadio inmaduro las células no
poseen la capacidad de multiplicarse.
Hasta el presente las dos fuentes celulares más usadas como población
de partida para la generación de cantidades adecuadas de CD maduras
in vitro son: células progenitoras CD34+ y monocitos (5,6,7,8)
Las células progenitoras CD34+ pueden ser inducidas a pasar de
la médula ósea (MO) a circulación y recolectarse
por procedimientos de leucaféresis. Estas células como
así también los monocitos pueden diferenciarse a CD inmaduras
por el agregado de la combinación de GM-CSF más IL-4 al
medio de cultivo. La obtención de CD maduras se logra con la
posterior adición de un estímulo como el TNF-a.
Recientemente se demostró que las CD pueden ser expandidas directamente
in vivo. La administración del Flt3l durante 10 días produjo
un incremento de 20 veces el número de CD circulantes en pacientes
con cáncer de colón (9) Esta estrategia podría
constituirse en otra viable para la obtención de cantidades adecuadas
de CD para la producción de vacunas autólogas.
Una vez obtenidas las CD se procede a "cargarlas" con el antígeno
de interés. Los antígenos originados por ejemplo de virus
o microorganismos que viven intracelularmente son principalmente presentados
por moléculas de CMH clase I. Estos son reconocidos por linfocitos
CD8+ citotóxicos dando como resultado la activación de
una respuesta inmune predominantemente mediada por células.
En el caso de antígenos que se originan de patógenos extracelulares
y que penetran a la célula por fagocitocis o pinocitosis la situación
es diferente. Estos antígenos son presentados por moléculas
CMH clase II que son reconocidas por linfocitos T CD4+, proceso que
origina la activación de una respuesta predominantemente humoral.
Dependiendo de la estructura del antígeno y del tipo de respuesta
inmune deseada se emplean distintos estadios madurativos de las CD (10)
Carga con ADN
Los antígenos pueden ser incorporados como
ADN que luego es trascripto y traducido por la misma célula.
La proteína producida es degradada durante el proceso de metabolismo
normal celular. Los péptidos así generados pueden ser
cargados en moléculas de CMH y presentados en la superficie celular.
Es posible transfectar a las CD en cualquier etapa de su maduración,
sin embargo dado que la transfección de las CL y CD no es muy
eficiente, la estrategia de elección consistiría en transfectar
las células en una etapa más temprana de la maduración
(células progenitoras CD34+)
La ventaja de este método radica en que el antígeno es
expuesto directamente en el citoplasma y en consecuencia presentado
vía moléculas de CMH clase I, activándose a los
linfocitos T CD8+ citotóxicos que son necesarios por ejemplo
para erradicar las células tumorales.
Carga con antígenos específicos de patógenos o tumores
Las células de elección para esta estrategia
en la que se emplean lisados de células tumorales o proteínas
específicas de patógenos son la CLs, debido a que se requiere
una activa internalización del antígeno.
Los péptidos obtenidos como producto de la degradación
de las proteínas dentro de los endosomas son principalmente cargados
en moléculas CMH clase II.
La activación de células T CD4+ es particularmente deseable
para intensificar las reacciones inmunes contra agentes infecciosos
pero no sería la óptima para el tratamiento de tumores,
en donde es importante estimular una respuesta inmune citotóxica.
Si bien varios grupos han demostrado que los péptidos pueden
ser guiados a la ruta de CMH tipo I, acoplándose a partículas
o a proteínas de heat - shock, estos resultados son muy preliminares
y es necesario más investigación al respecto.
Carga con péptidos específicos del tumor
Una estrategia promisoria en la que se emplean CD maduras es el uso de péptidos específicos obtenidos por síntesis que son cargados directamente sobre las moléculas de CMH de superficie. La desventaja de este método consiste en la restricción de CMH por que no todos los péptidos conocidos se adecuan a los sitios de anclaje de CMH del paciente a tratar.
Antígenos tumorales para vacunas
La capacidad de las CD derivadas de la médula
ósea de actuar como inmunógenos efectivos de linfocitos
T citotóxicos CD8+ antitumorales luego de ser expuestos a péptidos
derivados de tumores ha sido claramente demostrada en modelos animales
(11,12,13,14,15)
Hasta el momento se han identificado varios antígenos asociados
a tumores que pueden emplearse como potenciales inmunógenos en
terapias de vacunación. Estos péptidos derivan de genes
tales como ras (16), Her/2-neu (17,18) MART-1, Melan-A, gp100 tirosinasa
(19,20,21), p53 (22), idiotipos de células B (23), MUC-1 (24,25)
y familias de genes como MAGE, BAGE, GAGE y RAGE (26,27)
Una de las principales ventajas de la inmunización basada en
la carga de las CD con péptidos es la especificidad contra el
epitope tumoral de interés. Sin embargo, dada la heterogeneidad
de las células, puede que no todas las células expresen
ese epitope. Una alternativa que sé esta contemplando actualmente
consiste en el empleo de cuerpos apoptóticos derivados del tumor
o lisados tumorales (28,29) De este modo no sería necesario identificar
los antígenos relevantes del tumor para la inmunización.
Teóricamente, las secuencias peptídicas que abarcan los
puntos de unión de las proteínas de fusión de oncogenes
serían blancos ideales para inmunoterapia porque no están
presentes en células normales. Algunos ejemplos de translocaciones
que resultan en proteínas de fusión incluyen la t (15;17)
en LMA M3 t (8;21) en LMA M2, inv 16 en LMA M4 y t (9;22) en LMC. En
ensayos pre-clínicos Nieda y col. (30) obtuvieron actividad citotóxica
contra células de pacientes con LMC empleando lintocitos T de
pacientes normales luego de su estimulación con CD "cargadas"
con un péptido cuya secuencia correspondía a la región
de fusión de la quimera BCR/ABL. De manera análoga, Osman
y col. (31) obtuvieron respuestas citotóxicas específicas
al "cargar" CD con un péptido de 12 mer derivado de
la proteína de fusión PML/RAR-a.
Se ha descripto que la proteína WT1 (producto del gen Wilms Tumor)
se expresa preferencialmente en células leucémicas y no
en las células normales (32,33) En un trabajo reciente, Ohminami
y col han propuesto que la inmunoterapia con linfocitos T citotóxicos
activados con CD "cargadas" con un péptido derivado
de la proteína WT1 podría ser eficaz para el tratamiento
de las leucemias (34)
Por otra parte, es posible generar CD "leucémicas"
a partir de células mononucleares de sangre periférica
de pacientes con distintos tipos de leucemias mieloide agudas. Se ha
demostrado que estas células tienen la capacidad de inducir una
actividad citotóxica antileucémica específica autóloga,
por lo que las CD "leucémicas" podrían potencialmente
ser empleadas como vacunas antileucémicas in vivo o para generar
linfocitos T antileucémicos in vitro en protocolos de inmunoterapia
adoptiva (35)
Cuando se trata de decidir una estrategia de vacunación otros
factores importantes a tener en cuenta se relacionan con la carga óptima
de las CD con los antígenos específicos de la entidad
contra la que se desea obtener una respuesta inmune y las características
del antígeno, ya que afecta considerablemente la naturaleza y
cualidad de la respuesta inmune inducida.
APLICACIONES CLINICAS
Aplicaciones en oncología
Los alentadores resultados obtenidos en ensayos pre clínico
in vitro y en modelos animales impulsaron el desarrollo de protocolos
de inmunoterapia a nivel clínico.
En 1996 el grupo de Levy (23) fue el primero en publicar los resultados
obtenidos en 4 pacientes con linfoma no Hodgkin B de bajo grado (folicular)
previamente tratados con quimioterapia. Las CD fueron obtenidas in vitro
a partir de células mononucleares recolectadas por leucoaféresis.
Una vez "cargadas" con la inmunoglobulina monoclonal expresada
por estos linfomas, las células fueron inyectadas en los pacientes
por vía subcutánea. En todos los casos se observó
una respuesta antitumoral y 3 mostraron regresión parcial o total
de los linfomas.
En 1998, Nestle y col. (29) demostraron que 5 de 16 pacientes vacunados
con péptidos o lisados de tumor de melanoma tuvieron respuestas
parciales y completas con regresión de las metástasis
en varios órganos (piel, páncreas, pulmón y tejidos
blandos)
A partir de estos estudios pioneros que demostraron la factibilidad
y la baja toxicidad de la administración de células dendríticas,
varios grupos han reportado resultados preliminares de ensayos clínicos,
algunos de los cuales se resumen en la tabla I.
[Volver]
Tipo de Tratamiento
Fase III.
Multicéntrico
End point primario
Tasa de respuesta
Tiempo de sobrevida libre de progresión
Sobrevida global
End point secundario
Tolerancia
Criterios de Inclusión
1. Cáncer avanzado de próstata, riñón
y melanoma, comprobado histológicamente.
2. Performance status (estado funcional) 0 a 2, según criterio
ECOG,
3. Esperanza de vida mayor a 90 días,
4. Pacientes de 18 años en adelante sin límite de edad
si la condición clínica es apropiada.
5. Consentimiento informado firmado previamente a la inclusión
6. Enfermedad metastásica inoperable debidamente documentada,
esto es, no adecuada para una resección quirúrgica completa,
7. No haber recibido quimioterapia previa y/o inmunoterapia por enfermedad
metastásica en las últimas cuatro semanas,
8. En caso de tratamiento adyuvante previo, se requiere un intervalo
libre de progresión mayor de seis meses.
9. Al menos una lesión bidimensionalmente mensurable por TAC
o RMN, que este fuera de un área irradiada previamente y mayor
a dos centímetros de diámetro. Se requiere la confirmación
histológica en el caso de una lesión única. Una
metástasis ósea no puede ser considerada como una lesión
evaluable.
10. Apropiada función renal, hepática y hemopoyética,
documentadas por los siguientes estudios de laboratorio: Bilirrubina
total < 1,6 mg %; ASAT / ALAT menor a tres veces del limite superior;
Creatinina <1,6 mg/% o clearence de creatinina mayor que 60 ml/minuto;
Granulocitos neutrófilos >1500/mm3; Plaquetas > 100.000
/mm3.
11. Ausencia de infección activa o de enfermedades que impidan
administrar el tratamiento con células dendríticas en
condiciones de seguridad,(por ej. Cardiopatía no compensada o
severamente sintomática, hepatitis aguda o crónica, insuficiencia
respiratoria severa o renal), serología positiva para VIH.
12. Compromiso de cumplir con el esquema terapéutico indicado
y domicilio dentro de una radio de 60 km de la institución tratante.
13. En el caso del cáncer de próstata: niveles séricos
de testosterona inferiores a 50 ng/ml.
14. Los pacientes con cáncer de próstata deberán
continuar recibiendo análogos de la LH-RH (efecto withdrawal)
1. Mujeres potencialmente fértiles que no
utilicen métodos anticonceptivos efectivos
2. Enfermedad metastásica adecuada para cirugía
3. Quimioterapia paliativa previa y/o inmunoterapia para enfermedad
metastásica, realizada a menos
de seis meses del tratamiento.
4. Tratamiento radiante (en cualquiera de sus formas) que ha finalizado
a menos de cuatro semanas
5. Enfermedad mensurable no evaluable por tomografía axial computada
o resonancia magnética
nuclear
6. Metástasis en Sistema Nervioso Central
7. Metástasis óseas como única manifestación
de enfermedad
8. Otra enfermedad maligna previa o concomitante, a excepción
de carcinoma in situ de cuello uterino o
carcinoma basocelular de la piel, tratados adecuadamente
9. Tratamiento antitumoral concomitante (incluyendo esteroides)
10. Participación en estudio clínico con cualquier droga
para investigación dentro de los 30 días previos
al inicio del estudio
11. Función hematológica, renal o hepática inadecuada
12. Ascitis sintomática o efusión pleural no evacuada
previamente al ingreso al estudio
13. Otra enfermedad no maligna severa:
Insuficiencia cardiaca congestiva no controlada o angina de pecho, hipertensión,
o arritmia;
Antecedentes de desórdenes psiquiátricos o neurológicos
significativos Infección activa.
14. De haber recibido radiofármacos (v.g. samario) no lo debe
haber recibido con un tiempo menor a
los dos meses.
15. El uso de inmunosupresores (corticoides, azatioprima, ciclosporina,
etc)
Producción de células dendríticas a partir de monocitos:
Los monocitos son obtenidos por leucaféresis
de pacientes y seleccionados por adherencia a superficies plásticas.
Al cabo de una semana de incubación con GM-CSF e IL-4 se obtienen
CD con el fenotipo característico y las propiedades funcionales
correspondientes. En el día 5 de cultivo se induce la maduración
de las CD con TNF-a.
Las CD pueden ser cargadas con lisados de tumor autólogo en el
día + 5 o con péptidos específicos de tumor en
el día + 7. Esto dependerá del HLA del paciente por la
disponibilidad de péptidos recombinantes ligados a HLA-A1 y A2.
El número de CD en el cultivo se calcula por citometría
de flujo empleando el número de células vivas totales
y las células que están en el "gate" que presentan
el siguiente fenotipo:
(CD1a+ / 83-) + (CD1a+ / 83+) + (CD1a- / 83+)
Se procesan suficientes células cada 7 días para administrar
1 inyección endovenosa semanal por 4 semanas, conteniendo una
celularidad final de 1 x 107 de CD en suspensión de 10 ml de
solución fisiológica. Alternativamente en caso de melanoma
maligno se administrará la suspensión de CD por vía
intradérmica en múltiples inoculaciones de 0.2 ml hasta
completar una dosis total de 1 x 107 de células dendríticas.
Esta administración intradérmica se podrá realizar
en brazos y muslos en forma rotativa cada semana x 4 semanas.
Concomitantemente con cada inyección endovenosa se aplica una inyección subcutánea de 1 ml para determinar hipersensibilidad al producto celular.
Criterios de Evaluación a largo plazo
Principal:
Sobrevida global.
Secundario:
Sobrevida sin recidiva. Toxicidad del tratamiento.
Evaluación Inicial a la Inclusión
Deberá ser realizado como máximo tres semanas antes de administrar el tratamiento.
a) Evaluación clínica
Historia de la enfermedad
Apreciación del estado general
b) Evaluación biológica
Hematológica
Renal
Hepática
Ionograma
Determinación del antígeno HLA A-1 / A-2 por serología.
Preferiblemente por métodos moleculares
de intermedia o alta resolución.
c) Evaluación de extensión
Radiografía de tórax ó TAC de Tórax
Ecografía abdominal ó TAC de Abdomen y Pelvis
Centellograma óseo
TAC de Sistema Nervioso Central (opcional)
(Se podrá solicitar RMN [resonancia magnética nuclear]
en lugar de la TAC)
Deoxipiridinolina en orina de 2 horas (opcional)
Fosfatasa alcalina ósea (opcional)
Los pacientes incluidos en el tratamiento deberán
ser vistos una vez por semana mientras dure el tratamiento con células
dendríticas.
Luego de la finalización del tratamiento deberán ser vistos
cada dos semanas durante los primeros dos meses.
Luego, lo harán una vez por mes hasta completar el año.
Cada tres meses al finalizar el año de tratamiento y durante
dos años.
Cada seis meses durante tres años.
Todos los años durante cinco años.
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Evaluación de la Respuesta
Respuesta completa
La desaparición de todas las lesiones conocidas, confirmada durante
por lo menos cuatro semanas.
Respuesta parcial:
Reducción del 50 % del tamaño global de las lesiones que
han sido medidas para la evaluación del efecto terapéutico,
durante al menos cuatro semanas. Además no debe haber aparición
de nuevas lesiones ni progresión de ninguna de las lesiones existentes.
Enfermedad estable:
Imposibilidad de establecer una reducción del 50 %, ni un aumento
del 25 % del volumen total de una o varias de las lesiones mensurables.
Progresión de la enfermedad:
Aumento del 25 % o más del volumen de una o varias lesiones mensurables,
o aparición de una o varias nuevas lesiones. Perdida de peso
> 10 % independientemente del tipo de respuesta objetiva lograda.
Evaluación de las metástasis óseas:
Respuesta completa:
Desaparición completa de todas las lesiones confirmadas por radiografía
y /o centellograma durante al menos cuatro semanas.
Respuesta parcial:
Disminución parcial del tamaño de las lesiones líticas
o recalcificación de las mismas o disminución de la densidad
de las lesiones blásticas, durante al menos 4 semanas.
Enfermedad estable:
Ausencia de modificación significativa durante al menos 4 semanas
Progresión de la enfermedad:
Aumento del tamaño de las lesiones o aparición de nuevas
lesiones.
En forma opcional, se podrá solicitar:
Deoxipiridinolina en orina de 2 horas
El 90% de la matriz ósea está formada por colágeno
tipo I, en una triple hélice proteica. Las fibras de colágenos
están unidas entre sí por medio de enlaces transversales
derivados de residuos de lisina e hidroxilisina. En el proceso de degradación
del colágeno, estos enlaces se liberan en forma de aldehídos
llamados priridinolina y deoxidipiridinolina, la cual es volcada a la
circulación durante el proceso de resorción ósea
y excretada por orina sin previa metabolización y no es afectada
por la dieta. La deoxipiridinolina urinaria aporta información
acerca del estado metabólico del hueso ya que aumenta en relación
directa con el catabolismo del colágeno en el proceso de resorción
ósea. Aumenta en el hiperparatiroidismo, enfermedad de Paget,
metástasis óseas, hipertiroidismo y osteoporosis.
Fosfatasa alcalina ósea:
La isoenzima de la FA es un marcador de formación ósea
tal como la osteocalcina.
El método de identificación inmunológica mediante
el uso de anticuerpos monoclonales presenta una muy buena sensibilidad
y especificidad, lo que hace que la fosfatasa alcalina ósea sea
un muy buen marcador de la actividad osteoblástica del hueso.
Aumenta en la osteoporosis, osteomalacia, enfermedad de Paget, fracturas
óseas, deficiencia nutricional, osteosarcoma, metástasis,
hiperparatiroidismo, etc.
En el caso particular del cáncer de próstata, se sugiere los criterios de evaluación de respuesta del Proyecto Nacional de Cáncer de Próstata.
Respuesta Completa
Algunas de las siguientes:
1. Si hay masas tumorales, éstas deberán desaparecer en
forma completa y no deberán aparecer nuevas;
2. se deberán normalizar los valores del antígeno prostático
específico (PSA), si se encuentra elevado;
3. se deberán recalcificar las lesiones osteolíticas;
4. las lesiones osteoblásticas deberán desaparecer, incluso
en el centellograma óseo;
5. si el paciente presenta hepatomegalia, el hígado deberá
volver a su tamaño normal, lo mismo que los parámetros
bioquímicos de función hepática (incluso bilirrubina
y la transaminasa glutámico oxalacética [ALAT]);
6. el paciente no deberá presentar deterioro relacionado al cáncer,
pérdida de peso mayor al 10%, o performanfce status.
Respuesta Parcial
Algunas de las siguientes:
1. recalcificación en una o más de las lesiones osteolíticas;;
2. disminución del 50% o más en las áreas de captación
en el centellograma óseo;
3. disminución del 50% o más del área en algunas
de las lesiones mensurables;
4. si el paciente presenta hepatomegalia, deberá presentar una
disminución del 30% en el tamaño hepático, y por
lo menos una disminución del 30% en los parámetros bioquímicos
de función hepática (v.g. bilirrubina, ALAT);
5. significativa disminución en el tamaño de la enfermedad
ganglionar, evaluada por tomografía axial computada o resonancia
magnética nuclear.
Respuesta Parcial
Todas las siguientes:
1. no tienen que aparecer nuevos sitios de lesión;
2. PSA deberá volver a los valores normales, o la disminución
deberá ser mayor del 50% (por lo menos durante 30 días);
3. el paciente no deberá presentar deterioro relacionado al cáncer,
pérdida de peso mayor al 10%, o performance status.
Enfermedad Estable
Alguna de las siguientes:
1. no se deberán diagnosticar nuevas lesiones. Las lesiones preexistentes
no deberán aumentar más del 25%;
2. si el PSA se encuentra elevado, éste deberá disminuir,
sin llegar a cifras normales. La disminución podrá menor
del 50%;
3. las lesiones osteolíticas, de estar presentes, no deben empeorar;
4. las lesiones osteoblásticas, de estar presentes, deberán
permanecer sin cambios en el centellograma óseo;
5. de presentar el paciente hepatomegalia, ésta no deberá
aumentar más del 30% de su tamaño, lo mismo que los parámetros
bioquímicos de función hepática;
6. el paciente no deberá presentar deterioro relacionado al cáncer,
pérdida de peso mayor al 10%, o performance status;
7. no deberá presentar cambios significativos en la TAC o RMN.
Progresión de Enfermedad
Alguna de las siguientes:
1. el paciente presenta deterioro relacionado al cáncer, pérdida
de peso mayor al 10%, o performance status;
2. aparición de nuevas lesiones por centellograma óseo,
radiografía, tejidos blandos, etc.;
3. aumento mayor del 25% de las lesiones evaluables;
4. aumento del PSA mayor del 50%;
5. nuevas lesiones ganglionares evaluables por TAC o RMN.
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Evaluación de Sobrevida
Durante la administración del tratamiento
los pacientes deberán ser seguidos en forma regular.
En el curso de la sobrevida a largo plazo de los pacientes, los exámenes
deberán efectuarse cada tres meses durante dos años, cada
seis meses durante tres años y todos los años durante
cinco años.
• Examen clínico
•Evaluación del estado general
•Radiografía de tórax
•Evaluación de toxicidad
•Evaluación biológica (de ser necesaria)
•TAC o RMN de tórax, abdomen y pelvis
•TAC o RMN de sistema nervioso central, si han algún signo
que lo justifique
•Centellograma óseo (sí es necesario)
•Deoxipiridinolina en orina de 2 horas (opcional)
•Fosfatasa alcalina ósea (opcional)
Definición de efectos indeseables:
Todo evento no esperado que aparece en un sujeto durante el tratamiento,
que son o no imputables a los medicamentos estudiados deberán
ser considerados como efectos indeseables.
En caso de muerte en el tratamiento, el médico tratante deberá
en un plazo de 24 horas después que conoce el deceso avisar a
los responsables del protocolo.
Definición de efecto indeseable grave:
Esta calidad de efecto indeseable grave corresponde a todo efecto que
produzca la muerte o ponga en juego el pronóstico vital, ya sea
por una invalidez, una hospitalización o una prolongación
de la hospitalización.
Todos los eventos indeseables graves deberán ser informados por
el centro participante dentro de un plazo de 48 horas de su conocimiento
a los responsables del protocolo.
La primera notificación podrá ser efectuada por teléfono
o fax. Deberá ser confirmado por una comunicación escrita,
precisando los síntomas, la fecha de comienzo y final, la severidad,
la imputabilidad a los medicamentos, las medidas tomadas y la evolución
clínica. A este fin, una ficha de eventos indeseables deberá
ser enviada por el centro participante.
El coordinador avisará dentro de los tres días a todos
los centros participantes de la aparición de este efecto indeseable
grave a fin de alertar sobre la eventualidad que un evento de la misma
naturaleza aparezca en otro centro.
El centro coordinador esta encargado de declarar los efectos adversos
indeseables graves a las autoridades sanitarias y al comité de
las personas correspondientes. Deberá avisar, igualmente, al
laboratorio.
Retiro del paciente:
La interrupción del tratamiento podrá ser considerada
en los siguientes casos:
Efectos indeseables graves
Decisión del médico tratante, por el beneficio del paciente
(por ejemplo: progresión de enfermedad);
Decisión del paciente.
Los datos y la razón de la salida del tratamiento de un paciente
deberán ser avisados al centro coordinador en un plazo de 48
horas. A este fin una ficha de salida prematura del protocolo deberá
ser enviada por el centro participante.
Desviación o no
respecto al protocolo:
Una persona incluída injustamente en el protocolo saldrá
del tratamiento. La fecha y la razón de la salida del tratamiento
deberá ser notificada por ficha prematura del protocolo por el
centro participante.
Pérdida de contacto
Si un paciente no se presenta a un control deberá ser recitado.
En caso de abandono los motivos deberán ser investigados. Si
es posible se hará contacto con su médico tratante.
Se incluirán un mínimo de 15 pacientes, entre 18 y 70 años, de ambos sexos.
Declaración de Helsinki
El tratamiento terapéutico será revisado conforme a la
versión en vigencia de la declaración de Helsinki, revisado
por la 41 Asamblea Médica Mundial de Hong - Kong, septiembre
de 1989.
Comité de protección
de personas sometidas a la investigación médica
El tratamiento no podrá ser realizado a menos que se obtenga
la aprobación completa del protocolo y de los anexos por el comité
correspondiente. Las modificaciones al protocolo propuestas deberán
ser notificadas al comité. Los cambios en vista a reducir los
riesgos para los pacientes podrán ser llevados a cabo antes de
la aprobación formal del comité. Todas las otras modificaciones
para ser aplicadas deberán tener el acuerdo previo del comité.
Consentimiento del paciente
Antes de entrar en el protocolo, el médico tratante explicará
al paciente potencial o su representante legal los objetivos, métodos,
efectos beneficiosos potenciales y riesgos posibles del mismo. Los pacientes
serán informados del hecho de que son libres de negarse a participar
en el tratamiento y que en caso de aceptarlo podrán retirar su
consentimiento en cualquier momento sin que signifique alguna responsabilidad
para ellos.
Ellos son igualmente informados de las alternativas terapéuticas
y sabrán que su negativa para participar no les acarrea ninguna
consecuencia sobre su tratamiento futuro. Finalmente ellos serán
informados del hecho que su historia podrá ser examinada por
las autoridades competentes y el personal autorizado, pero que la información
personal será estrictamente confidencial y no podrá en
ningún caso ser divulgada. Los pacientes tendrán total
libertad de hacer preguntas luego de esta explicación y antes
de entrar en el ensayo, el consentimiento deberá ser atestiguado
por un documento firmado y fechado por el paciente.
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